Благодаря статье New York Times 2013 года мы все знаем о решении Анджелины Джоли сделать профилактическую двойную мастэктомию, чтобы снизить риск развития рака груди в будущем. Ее откровенные комментарии показали, что у нее есть как сильная семейная история болезни, так и, основываясь на результатах генетического тестирования, мутированная форма гена, известная как BRCA1, которая дает ей 87-процентную вероятность рака груди и 50-процентную вероятность. рака яичников. Столкнувшись с этой реальностью, которая может быть более или менее серьезной для разных людей, она решила удалить обе груди, прежде чем клетки, из которых состоят ее вырабатывающие молоко железы, могли превратиться в неконтролируемые раковые клетки, способные к неконтролируемому росту.
Если процедура защитит ее от этой болезни, как предполагает вероятность, ей придется благодарить многих людей: генетиков-консультантов, хирургов и, конечно же, ее семью.
Мэри-Клэр Кинг может не попасть в этот список. Профессор геномных наук и медицинской генетики в Вашингтонском университете Кинг помог раскрыть генетическую основу наследственного рака молочной железы. Ее работа привела сначала к открытию BRCA1 в 1994 году, а затем, год спустя, к BRCA2. Женщины (и мужчины, как оказалось, тоже), которые несут мутированные формы этих генов, гораздо более склонны к развитию ряда видов рака, включая рак груди, яичников и простаты..
Кинг сама часто указывает на другого важного человека - Поля Брока, французского патологоанатома, который впервые предположил в 1860-х годах, что рак молочной железы может передаваться по наследству. Жена Брока страдала ранним раком груди, и когда он изучил ее генеалогическое древо, он обнаружил, что болезнь можно проследить на протяжении четырех поколений. Когда Кинг решила назвать обнаруженный ею ген, она хотела назвать его BROCA в честь француза, но ей разрешили только четыре буквы. Окончательное название - BRCA - сокращает «Broca», обозначая «breastcancer» и, возможно, даже Беркли, Калифорния., где Кинг работала над докторской диссертацией.
Номенклатура в стороне, гены BRCA представляют собой историю успеха современной генетики, доказывающую, что биомаркеры могут надежно предсказать предрасположенность человека к развитию заболевания или состояния. Примерно десять лет назад, воодушевленные успехом проекта «Геном человека», дальновидные мыслители пообещали время, когда биологические молекулы, обнаруживаемые в организме, будут служить индикаторами таких явлений, как болезни, инфекции или воздействие окружающей среды. Эти сигнальщики приведут к искоренению рака и других пагубных состояний. Но на пути к утопии произошла забавная вещь: биомаркеры оказалось сложно идентифицировать. А когда это было так, исследователи не могли разработать тесты, достаточно чувствительные или экономически эффективные, чтобы сделать их ценными диагностическими инструментами.
Итак, медицинское сообщество с распростертыми объятиями приветствовало открытие генов BRCA и разработку надежного генетического тестирования для их выявления у людей. Все это привело к следующей проблеме: убедиться, что общественность понимает, что это за гены.
Основы рака молочной железы
Грудь - удивительная структура. Они настолько уникальны в животном мире, что их присутствие определяет целую группу организмов - слово «млекопитающее» происходит от слова «молочная железа», которое, в свою очередь, происходит от латинского слова «мама», обозначающего грудь, вымя или сосок. Биологи классифицируют грудь какэкзокринные железыили структуры, которые выделяют свои продукты через протоки во внешнюю среду. Это не то же самое, чтожелезы внутренней секреции, которые выделяют свои продукты прямо в кровоток.
Продукт из груди, конечно же, молоко. Молоко попадает во внешний мир через сосок, но начинает свою жизнь глубже в молочной железе, в скоплениях клеток, известных как альвеолы. Эти скопления образуют дольки, которые сами по себе образуют более крупные структуры, известные как доли. Когда альвеолы вырабатывают молоко, жидкость проходит по тонким трубочкам - млечным протокам, которые ведут к отверстиям в соске. Волокнистая ткань и жир заполняют пространства между дольками и протоками, и вся структура располагается поверх грудных мышц груди. Сеть лимфатических сосудов и узлов окружает всю эту ткань и простирается вверх в подмышечную впадину.
У многих женщин эта ткань функционирует нормально и никогда не вызывает проблем. Однако далее мы посмотрим, что происходит, когда это происходит.
Именование Рака
Врачи и онкологи классифицируют рак молочной железы в зависимости от того, где он развивается. Некоторые виды рака возникают в клетках, выстилающих молочные протоки. Эти так называемыепротоковые карциномыявляются наиболее распространенным типом рака молочной железы, встречающимся у 70 процентов женщин, у которых диагностировано это заболевание. Альвеолы, составляющие дольки, также могут содержать раковые новообразования. Дольковая карцинома встречается гораздо реже и составляет всего 1 процент случаев рака молочной железы. У некоторых женщин даже бывает смесь протокового и долькового типов рака.
Приобретенные мутации: HER2- и эстроген-положительные опухоли
Иногда клетки, из которых состоит ткань молочной железы, могут начать беспрепятственно расти, вытесняя нормальные клетки, вырабатывающие молоко. По мере того, как эти раскованные хулиганы толкаются и толкаются, они образуют массу ткани, известную как шишка или опухоль. Если опухоль остается локализованной и не проникает в окружающие дольки или другие части тела, она классифицируется как доброкачественная. Если, однако, он продолжает вторгаться в окружающую грудь и распространяется на лимфатические узлы, он классифицируется как злокачественный или раковый.
Ученые теперь знают, что рак вызывается повреждением ДНК - мутацией - в генах, которые регулируют рост и деление клеток. Многие мутации возникают, когда кто-то подвергается воздействию определенных условий окружающей среды, таких как радиация. Клетки молочной железы не защищены от этих приобретенных (в отличие от унаследованных) мутаций. Фактически, два типа рака молочной железы возникают, когда ДНК повреждается в результате воздействия канцерогенов или вирусов из окружающей среды.
Первый тип влияет на то, как гормоны, такие как эстроген, взаимодействуют с клетками молочной железы. Во время месячного менструального цикла у женщины резко повышается уровень эстрогена в груди, чтобы подготовить ткань к выработке молока. Молекулы эстрогена связываются с рецепторами в клетках молочной железы, вызывая пролиферацию клеток. Если женщина не забеременеет, все эти лишние клетки, производящие молоко, деградируют и умирают. Однако иногда этот процесс пролиферации может пойти наперекосяк, если определенные клетки молочной железы содержат поврежденную ДНК. Когда эти скомпрометированные клетки получают сигнал от эстрогена, они размножаются, как должны, но не останавливаются и не умирают в конце цикла.
Другая приобретенная мутация затрагивает ген, кодирующий белок, известный какрецептор человеческого эпидермального фактора роста 2, сокращенноHER2 Обычно белки HER2 на поверхности клеток молочной железы реагируют на факторы роста - химические вещества, которые сообщают клеткам молочной железы, как правильно расти. Белки HER2 получают эти факторы, а затем передают инструкции внутрь клетки. Однако если ДНК гена HER2 повреждена, его активность может возрасти до опасного уровня. Он может производить слишком много белка HER2 и, как следствие, вызывать неконтролируемый рост клеток молочной железы.
Ни эстроген-положительный, ни HER2-положительный рак не могут передаваться другим членам семьи, поскольку мутации затрагивают только клетки молочной железы. Это не относится к наследственному раку молочной железы. При этой форме заболевания мутация переносится в сперматозоидах или яйцеклетках родителя и передается при оплодотворении его или ее потомству. Затем эти мутации появляются в каждой клетке тела и предрасполагают человека к развитию рака. Ученые обнаружили несколько генов, связанных с наследственным раком молочной железы, в том числе ночные кошмары p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 и ATM. Но гены BRCA наиболее известны и, возможно, наиболее интенсивно изучаются. В следующем разделе мы более подробно рассмотрим генеалогическое древо генов BRCA.
Семейства генов BRCA
Благодаря Уотсону, Крику и тысячам других, мы многое знаем о химических основах наследственности. Если вы забыли или вычеркнули это из памяти, вспомните, что ядро клетки человека содержит хромосомы - нитевидные структуры, несущие всю нашу генетическую информацию. Клетки человека имеют 23 пары хромосом, всего 46. Каждая хромосома состоит из двойной спирали ДНК, несущей линейную последовательность генов, навитых вокруг белков, известных как гистоны. Отдельный ген - это отдельная последовательность нуклеотидов, строительных блоков ДНК, которая кодирует соответствующий белок.
Изучая геном человека, ученые заметили, что некоторые гены имеют общие характеристики. Они либо несли схожую последовательность нуклеотидов, либо были разными генами, производившими белки, способные участвовать в одном и том же клеточном процессе. Они сгруппировали эти гены в семейства, а затем использовали систему классификации, чтобы предсказать функцию вновь идентифицированных генов на основе их сходства с известными генами.
Существуют два гена BRCA - BRCA1 и BRCA2 - и каждый из них принадлежит к разным семействам. BRCA1 принадлежит к семейству генов RNF, которые кодируют белки, известные как белки цинковых пальцев RING-типа. Эти белки названы так потому, что белковая молекула имеет области, которые загибаются вокруг иона цинка, и потому, что результирующая форма такой области напоминает палец. Уникальная форма белков цинковых пальцев типа RING позволяет им легко связываться с другими молекулами, особенно с белками и нуклеиновыми кислотами. Как только они связаны с другой молекулой, они выполняют некоторые ферментативные действия, которые помогают клетке поддерживать стабильную среду. Некоторые из этих действий включают рост и деление клеток, передачу сигналов, деградацию белка и, как мы увидим в следующем разделе, подавление опухоли.
Гены BRCA2 принадлежат к семейству генов FANC. Гены этой группы продуцируют комплекс белков, которые участвуют в процессе, известном как путь развития анемии Фанкони (ФА). Этот путь в первую очередь работает над обнаружением и восстановлением повреждений ДНК. В частности, белки нацелены на участки ДНК, где противоположные нити двойной спирали не связаны должным образом. Когда они находят такую область, белки FANC связываются с ДНК и восстанавливают поперечные связи, позволяя ДНК реплицироваться и нормально функционировать.
Очевидно, что семейства генов RNF и FANC играют важную роль в поддержании нашего здоровья. Если что-то нарушает функцию этих генов, это может привести к ряду заболеваний. Например, нарушение генов RNF может привести к миотонической дистрофии, которая характеризуется прогрессирующей атрофией и потерей мышц. Нарушение генов FANC может привести, как вы уже догадались, к анемии Фанкони, которая может вызвать недостаточность костного мозга, физические отклонения и дефекты органов. И, конечно же, оба семейства генов играют роль в некоторых видах рака, включая рак молочной железы.
Далее мы подробно рассмотрим BRCA1 и BRCA2, чтобы понять, как они нормально функционируют и как мутации в генах приводят к раку молочной железы.
Основы гена BRCA
Мэри-Клэр Кинг, возможно, хотела почтить память Пола Брока, назвав BRCA в его честь, но современные генетики знают эти гены по их официальным названиям: «рак груди 1, раннее начало» и «рак груди 2, раннее начало». "Вы также можете услышать «гены предрасположенности к раку молочной железы 1 и 2» или «наследственный рак молочной железы 1 и 2». С такими похожими именами можно подумать, что два гена находятся вместе в одной и той же хромосоме. Это не так. Точное местоположение BRCA1 - 17q21; BRCA2 - 13q12.3. Вот что означают эти цифры:
- Первое число указывает на хромосому, что означает, что BRCA1 находится на хромосоме 17, BRCA2 - на хромосоме 13.
- Все хромосомы имеют короткое плечо p и длинное плечо q, поэтому оба гена BRCA располагаются на длинных плечах соответствующих хромосом.
- Когда ученые окрашивают хромосомы, гены появляются в виде светлых и темных полос, которые сами организованы в области. Двузначное число указывает регион, за которым следует полоса. Десятичный показывает поддиапазон. Таким образом, BRCA1 расположен в регионе 2, диапазоне 1. BRCA2 расположен в регионе 1, диапазоне 2, поддиапазоне 3.
Несмотря на то, что BRCA1 и BRCA2 принадлежат к разным семействам генов, они оба производят большие белки, которые участвуют в подавлении опухоли, когда они работают нормально. Белок BRCA1 состоит из 1 863 аминокислот, а BRCA2 - из 3 418 аминокислот. Белок BRCA1 проявляет свои эффекты подавления опухоли, сотрудничая с рядом других белков, чтобы исправить разрывы в ДНК. Эти белковые комплексы BRCA1, вероятно, влияют на несколько процессов репарации ДНК, включая гомологичную рекомбинацию (замена последовательности нуклеотидов другой похожей цепью ДНК), эксцизионную репарацию нуклеотидов (вырезание поврежденных оснований ДНК и вставку новых) и негомологичную рекомбинацию. соединение (сшивание разрыва двойной нити вместе). Белок BRCA2 также участвует в контроле за повреждениями ДНК, но, по-видимому, гораздо более ограниченно. Ученые считают, что белок BRCA2 регулирует активность меньшего числа сопутствующих белков, включая RAD51 и PALB2, направляя гомологичную рекомбинацию поврежденной ДНК.
А теперь представьте, что произойдет, если вы удалите гены BRCA из клетки или бросите гаечный ключ в их молекулярный механизм. Без связанных с ними белков несколько процессов репарации ДНК перестали бы функционировать, и со временем, когда клетки подвергались воздействию радиации или химических агентов, накапливалось бы все больше и больше дефектов. Эти мутации в конечном итоге привели к тому, что клетки стали шаткими и стали раковыми.
Это именно то, что происходит, когда гены BRCA подвергаются риску. Мутация одного из генов искажает инструкцию по эксплуатации. В результате ген больше не может создавать правильные версии родственного ему белка. Белок может быть аномально коротким или иметь неправильную последовательность аминокислот. Эти дефектные белки больше не могут участвовать в процессе восстановления ДНК, что в конечном итоге приводит к пролиферации клеток, несущих поврежденную ДНК. Если эти клетки выстилают молочные протоки ткани молочной железы, там может развиться шишка или опухоль, созданная массой аномальных клеток. Помимо рака молочной железы, мутации BRCA также могут приводить к раку яичников, раку фаллопиевых труб, раку поджелудочной железы и раку простаты.
К сожалению, природа нашла множество способов разрушить гены BRCA. На сегодняшний день учеными выявлено более 1000 мутаций в гене BRCA1 и более 800 мутаций в гене BRCA2. И помните, эти дефектные гены могут передаваться от одного поколения к другому, а это означает, что люди, унаследовавшие мутацию, несут ее с собой всю свою жизнь. Он сидит в их клетках, оставаясь незамеченным до тех пор, пока не разовьется рак или пока кто-то не предпримет шаги, чтобы этого не произошло. Вот тут и приходит на помощь генетическое тестирование.
Тестирование мутаций BRCA
Узнав о мутациях BRCA, любой может встревожиться. Легко думать, что вы можете быть подвержены раку, потому что вы несете один из дефектных генов. На самом деле только от 5 до 10 процентов всех случаев рака молочной железы в Соединенных Штатах связаны с унаследованными генными мутациями. Это означает, что почти все виды рака молочной железы развиваются в результате спонтанных или приобретенных мутаций, не связанных с наследственностью. Таким образом, большинству женщин генетическое тестирование не принесет пользы.
Откуда ты знаешь? Следующие рекомендации могут помочь вам решить, стоит ли проводить тестирование на мутации гена BRCA. Вам следует подумать о тестировании, если вы соответствуете любому из следующих критериев, предложенных Сьюзен Г. Комен для Cure, некоммерческой организации, занимающейся искоренением рака молочной железы посредством исследований, работы с общественностью и защиты интересов:
- У вас в раннем возрасте диагностировали рак молочной железы.
- У вашей матери, сестры или дочери был диагностирован рак молочной железы в раннем возрасте или рак яичников в любом возрасте.
- Женщина в вашей семье, включая родственников первой и второй степени родства (мать, сестра, дочь, бабушка, тетя), болела раком молочной железы и яичников.
- У вашей матери, сестры или дочери был диагностирован рак молочной железы в обеих грудях.
- Ваша семья еврейского происхождения ашкенази.
- У мужчины в вашей семье был рак молочной железы.
Простой тест может определить, существует ли мутация в ваших клетках. В большинстве тестов техник возьмет образец вашей крови. В других тестах вы используете полоскание рта. Каждый метод позволяет испытательному центру получать клетки и генетический материал из вашего тела. В лаборатории ученые анализируют этот материал, чтобы найти изменения в реальных генах BRCA или в белках, кодируемых этими генами. Тестирование занимает три-четыре недели и может стоить несколько сотен или нескольких тысяч долларов.
Если вы получили положительный результат теста, значит, вы унаследовали известную мутацию в BRCA1 или BRCA2. А наличие мутации BRCA значительно увеличивает риск развития рака - до 50 процентов для развития рака молочной железы к 50 годам и до 87 процентов для развития рака молочной железы к 70 годам. Консультант-генетик может помочь вам оценить этот риск и решить, какие действия следует предпринять. Один из вариантов, конечно, состоит в том, чтобы поддерживать бдительность с помощью рутинных маммограмм и клинических обследований груди с целью раннего обнаружения рака, когда он наиболее поддается лечению. Другой вариант включает прием лекарств, таких как тамоксифен, для снижения риска развития рака. И, наконец, вы можете последовать примеру Анджелины Джоли и выбрать профилактическую операцию - удаление как можно большего количества восприимчивых к раку тканей.
Однако никаких гарантий нет. Даже при превентивной двойной мастэктомии рак молочной железы может развиться, если операция не позволила удалить всю ткань, подверженную риску. И все же эта современная эра медицины, основанной на генетике, привела к настоящей революции в обнаружении и лечении рака груди, поэтому с 1990 года смертность от рака груди в Соединенных Штатах снизилась на 33 процента.
Гены BRCA у мужчин
У мужчин также развивается рак молочной железы, хотя и значительно реже, чем у женщин. Как и следовало ожидать, гены BRCA играют роль в этой форме заболевания. В настоящее время ученые считают, что рак молочной железы у мужчин более тесно связан с мутациями в гене BRCA2. Тот же дефектный ген может также увеличить риск рака простаты и поджелудочной железы. Как и в случае с женщинами, мужчины, обнаружившие рак молочной железы и начавшие лечение на ранней стадии, имеют больше шансов пережить болезнь.
Примечание автора: как работают гены BRCA
История рака молочной железы удивительна во многих отношениях: наука, стоящая за открытием генов BRCA, ошеломляющее увеличение выживаемости и откровенность, с которой мы все сейчас говорим об этом заболевании. Но еще больше меня поражает невероятная сложность нашего клеточного механизма с застежкой-молнией ДНК и сборкой белковых комплексов, чтобы сохранить нашу генетическую информацию неповрежденной и функциональной.