Приблизительно 65 лет назад Джеймс Д. Уотсон и Фрэнсис Х. К. Крик сделал откровение. "Мы нашли секрет жизни!" - выпалил Крик в пабе, как позже утверждал Уотсон, после того, как пара нанесла на карту знаменитую структуру двойной спирали ДНК.
Теперь ученые обнаружили, что «секрет жизни» - ДНК - имеет структуру другого типа. Было показано, что в дополнение к двухцепочечной спирали в нашем генетическом материале существует четырехцепочечный клубок, известный как i-мотив. Его обнаружение в клетках человека предполагает, что он происходит естественным образом и может выполнять биологическую роль, которая может быть направлена на лечение таких заболеваний, как рак..
«Люди уже показали, что вы можете формировать эти i-мотивные структуры в пробирке, используя лабораторные методы», - говорит Дэниел Крист, глава отдела терапии антителами в Гарванском институте медицинских исследований в Австралии и соавтор исследования. исследование о структурах ДНК, опубликованное 23 апреля в Nature Chemistry.«Но что было выдающимся, так это подтверждение того, что эти структуры действительно существуют в живых клетках человека. Это то, что мы сейчас показали, и это означает, что в наших клетках существуют совершенно другие структуры ДНК».
Флуоресцентное отслеживание
В новом исследовании Крист и его коллеги из Института Гарвана, Махди Зераати и Марсель Дингер, разработали фрагмент антитела, который специфически ищет и связывается с i-мотивами. Антитело было снабжено биологическим маркером, который светится в флуоресцентном свете. Таким образом, команда смогла составить карту расположения i-мотивов, идентифицируя флуоресцентные маркеры в ядрах клеток.
Метод, как говорит Христос, действительно «передвигает планку» в продвижении нашего понимания i-мотивов, поскольку знание того, где они встречаются, может дать подсказки к тому, что они могут делать. ДНК человека представляет собой чудо в гениальной упаковке. Если ДНК одной клетки растянуть, она растянется примерно на шесть с половиной футов (около 2 метров). Необходимость втиснуть 3 миллиарда пар оснований в пространство шириной всего 6 микрон (0,0002 дюйма) означает, что генетический материал организован и сложен в виде сложных узоров.
В этой запутанной упаковке доминирует структура двойной спирали, но, по словам Криста, его команда обнаружила, что структуры i-мотивов «довольно распространены». Хотя они еще не могут оценить фактическое количество i-мотивов в ДНК, они, вероятно, исчисляются 10 000 в каждом геноме, говорит Дингер в электронном письме. Они также «динамичны», то есть могут складываться и раскладываться в зависимости от условий.
Структуры в основном состоят из цитозинов, одного из четырех основных оснований ДНК (и РНК), наряду с аденином, гуанином и тимином. Обычно цитозины связываются с гуанинами в структуре двойной спирали ДНК, но в i-мотивах цитозины связываются друг с другом, образуя ответвление двойной спирали.
Причудливая структура также способствует кислой среде. Это те условия, в которых i-мотивы ранее были обнаружены во время лабораторных экспериментов в 1990-х годах, и последние исследования показали, что распространенность структур увеличивается в человеческой клетке, когда окружающая среда становится более кислой.
Так почему существуют структуры? Ученые еще не уверены, но некоторые факторы предполагают, что они могут играть роль в регуляции производства генов. По словам Рэнди Уодкинса, профессора химии и биохимии Университета Миссисипи, который не принимал участия в исследовании, одна из причин заключается в том, что i-мотивы возникают в основном «вверх по течению» от того места, где гены образуются в структуре ДНК.
«В геноме человека около 30 000 генов, но они не создаются постоянно - это не непрерывный процесс», - объясняет Уодкинс. «Это могут быть механизмы, которые работают как циферблат в начале формирования гена, который определяет, делаете ли вы немного или много этого гена. И-мотивы обычно располагаются там, где должны быть такие циферблаты."
Возможная связь с раком
Лаборатория Уодкинса исследовала возможную роль i-мотивов в развитии рака. Проблема с раковыми клетками в том, что они быстро размножаются и их рост не контролируется. Если структура i-motif играет роль в регуляции генов, которые сигнализируют о росте опухоли, то она может стать мишенью для будущих методов лечения, направленных на остановку распространения рака.
«Если бы вы могли найти небольшую молекулу, которая взаимодействует только с i-мотивом, тогда вы могли бы регулировать образование, скажем, опухолевых клеток», - говорит Уодкинс, добавляя, что пока это всего лишь предположение.
Следующим шагом будет подтверждение результатов австралийской команды, а затем изучение специфики и функций этих новых структур ДНК. Как говорит Динджер, ученые только начинают понимать все формы и функции ДНК человека.
«Мы можем интерпретировать только около 2 процентов генома человека, - говорит Динджер. «Функция большинства из них остается загадкой - открытие i-мотива добавляет новую линзу, через которую мы можем взглянуть на геном и понять, как он работает».
Интересно
Джеймс Уотсон, Фрэнсис Крик и Морис Уилкинс получили Нобелевскую премию в 1962 году за работу по открытию модели двойной спирали ДНК. Более поздние отчеты подробно описывают, как Уилкинс показал Уотсону критический кристаллографический портрет ДНК, сделанный другим исследователем ДНК (женщиной), Розалинд Франклин, незадолго до того, как Уотсон и Крик завершили свою теорию структуры ДНК. В 1956 году Розалинда Франклин заболела раком и умерла менее чем через два года. Споры о том, получила ли Франклин должное признание за свой вклад в открытие, продолжаются.