Играть в видеоигры - это не совсем ракетостроение, но, благодаря Foldit, это может быть молекулярная биология.
Вроде.
Разработанная в 2008 году исследователями из Вашингтонского университета, многопользовательская онлайн-игра увеличивает способность человеческого разума к пространственному мышлению за счет умственных способностей десятков тысяч игроков. В одиночку и в группах эти аналитики-любители соревнуются, чтобы разгадать самые сложные загадки, досаждающие сегодня молекулярным биологам: как укладываются отдельные белки и составляющие их аминокислоты.
Ответ стоит больше, чем хвастовство или разблокировка достижений (геймеры говорят, когда игрок выполняет особенно классную задачу); он предоставляет средства для доставки лекарств, которые могли бы однажды остановить такие болезни, как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Неудивительно, что возникла такая шумиха, когда в 2011 году в журнале Nature Structural & Molecular Biology была опубликована информация о том, что игроки Foldit обнаружили ключевой белок ввирусе обезьян Мэйсона-Пфайзера(MPMV), обезьянья версия ВИЧ, которая более десяти лет ставила исследователей в тупик.
Как Джон Генри против парового молота или Гарри Каспаров против Deep Blue, игроки Foldit показали, что люди все еще могут кое-чему научить машины; в отличие от Генри, который умер, или Каспарова, проигравшего в матче-реванше, геймеры, сворачивающие белки, все еще имеют преимущество перед грубым перебором чисел суперкомпьютерами.
Чтобы понять масштабы этого достижения и то, что оно может означать для будущего ВИЧ, давайте посмотрим, почему понимание того, как складывается белок, так важно.
Сила белка
Белки отвечают за множество функций в организме, от преобразования пищи в энергию до доставки химических сообщений. Своеобразное оригами каждого белка определяет как его роль, так и способность соединяться с другими молекулами. Это как если бы белок был цепью, состоящей из тысячи замков, собранных в клубок: если вы хотите создать лекарство, воздействующее на него, вам нужно знать, какие замки повернуты наружу и по какой схеме, чтобы вы можете вырезать набор ключей, чтобы соответствовать им.
Определенные белки играют ключевую роль в ключевых цепочках событий. Исследователи ценят эти белки, потому что они представляют собой уязвимость, которую они могут использовать, чтобы замедлить или остановить заболевание, включаяретровирусы, такие как ВИЧ и MPMV.ретровирус - это вирус, несущий свою генетическую информацию в виде рибонуклеиновой кислоты (РНК) вместо ДНК. Эти вирусы транскрибируют свою РНК в ДНК, а не наоборот, постоянно внедряя свой генетический код в геном инфицированной клетки и превращая его в фабрику по производству новых ретровирусов.
Ретровирусы полагаются на белковый катализатор, называемыйферментом протеазы, как часть своего репродуктивного процесса. Ингибирование этого белка бросает гаечный ключ в разрушительную машину ретровируса. Действительно, такие ингибиторы протеазы уже используются для лечения ВИЧ-инфекции у больных СПИДом.
К сожалению, выяснение структуры таких белков - одна из самых сложных головоломок, которые нам известны. Представьте, что вы наполняете гигантскую коробку запутанными елочными гирляндами, вышедшие из употребления игрушки Slinky, колючую проволоку, клейкую ленту и электромагниты, затем встряхиваете ее и переворачиваете, и, наконец, пытаетесь угадать, какую форму вы сделали. Вы только начали поверхностно разбираться в сложности этой задачи. Белки могут состоять из более чем 10 000 атомов каждый, образуя цепи, подцепи и связи в бесчисленных комбинациях; на самом деле существует больше способов свернуть белок, чем атомов во Вселенной.
С такой сложностью даже суперкомпьютер иногда не может справиться, особенно потому, что компьютеры не особенно хороши в работе с трехмерными формами. Поэтому ученые начали искать более быстрые и эффективные средства для взлома белковых структур. Их решение? Используйте врожденные способности человеческого мозга к пространственному анализу. Фолдит родился. Практически сразу он начал приносить дивиденды.
В следующем разделе мы более подробно рассмотрим, как работает Foldit, чего добились с его помощью геймеры и вылечили ли они ВИЧ.
Молекулярный часовой механизм
Неотъемлемая часть мастерства часовщика состоит в том, чтобы собрать коллекцию тонких деталей в максимально компактном пространстве, следя за тем, чтобы теснота не мешала функционированию часов.
В Foldit игроки используют простой набор инструментов для управления формой белка. Идея состоит в том, чтобы сгибать, скручивать, перемещать и встряхивать боковые цепи белка и скелеты аминокислот так, чтобы вся структура была упакована в оптимальную форму. Игроки узнают, что их решение работает, когда они избавляются от столкновений между боковыми цепями атомов, прячут гидрофобные цепи внутри белка, направляют гидрофильные цепи наружу и удаляют большие пустые пространства, которые угрожают стабильности белка - все это отражается в их счет.
Счет, наряду с правилами, регулирующими допустимые движения, вытекает из законов физики, регулирующих свертывание белка. Термодинамика говорит нам, что природные системы стремятся к состояниям с более низкой энергией. Другие физические законы, такие как взаимное притяжение противоположных зарядов, отталкивание одноименных зарядов и ограничения относительно того, как атомные связи могут располагаться и вращаться, также встроены.
Программа Foldit абстрагирует детали в форму, которую может воспринять глаз и понять мозг. Физика обрабатывается за кулисами, позволяя игрокам манипулировать формами с помощью тщательного анализа, интуиции или любого другого метода, который им подходит.
В течение года после своего появления игроки Foldit создали решения для укладки белков, которые превзошли решения, представленные молекулярными биологами. Вдохновленные ранними успехами, создатели Foldit применили программу к другим белкам и поручили игрокам разработать новые белки для борьбы с раком, СПИДом и болезнью Альцгеймера. Например, белок-супрессор опухоли р53 повреждается у многих больных раком. При восстановлении или замене такой белок может остановить рост опухоли.
Успешная разработка фермента протеазы MPMV является кульминацией карьеры Foldit. Однако, прежде чем они добрались до этого, игроки перебирали десятки тысяч постоянно улучшающихся прототипов, пока менее чем через три недели после начала они не решили эту конкретную белковую головоломку. Это не было лекарством от ВИЧ, но благодаря семейному сходству ретровирусов белковый катализатор MPMV поможет исследователям создать более эффективные антиретровирусные препараты для борьбы с ВИЧ.
Foldit не лишен ограничений и не является розеттским камнем для всех белков. Тем не менее, он позволил множеству игроков предсказать структуру белка, которая бросила вызов всем традиционным подходам, и уже одно это оправдывает его ценность как инструмента для молекулярного анализа.
Краудсорсинг и распределенные вычисления
Ученые все чаще используют преимущества массового сотрудничества, чтобы дешево генерировать идеи и предлагать широкий спектр точек зрения на исследовательские вопросы. Foldit - это компьютеризированная форма такогокраудсорсинга, но толпы также могут помогать компьютерам. Например, враспределенных вычисленияхлюди добровольно используют время простоя своего компьютера для решения проблемы. По отдельности эти циклы обработки не имеют большого значения, но вместе они составляют виртуальный суперкомпьютер. Распределенные вычисления, получившие известность благодаря программе поиска внеземного разума SETI@home, также помогают моделировать белковые структуры. Rosetta@home, также разработанная в Вашингтонском университете, была установлена на сотнях тысяч хост-компьютеров и представляет собой ценную альтернативу более традиционным методам анализа белков, таким какрентгеновская кристаллографияиспектроскопия ядерного магнитного резонанса(ЯМР).